Si a ratas recién nacidas se les inyecta insulina
de acción prolongada en su hipotálamo medial basal,
en el límite entre el núcleo ventromedial (NVM) que
inhibe la ingesta de alimentos y la secreción
pancreática de insulina, y el área
hipotalámica lateral (AHL) que hace lo inverso, se
obtienen ratas que en la vida adulta son obesas, intolerantes a
la glucosa y mantienen su hiperinsulinemia basal. Pero hay
más evidencia experimental: las ratas recién
nacidas, que reciben sobrealimentación, demuestran
obesidad y pronunciada intolerancia a los hidratos de carbono con
hiperinsulinemia basal permanente, con hipertensión
arterial (síndrome metabólico X).29
El neuropéptido Y (NPY) tiene receptores
neuronales específicos en la zona del núcleo
arqueado del hipotálamo. El aumento de insulina y leptina
circulantes inhiben la liberación de NPY, condición
propia de la saciedad. La disminución de los niveles de
ambas hormonas incita liberación de NPY
produciéndose un notorio efecto orexígeno. En ratas
obesas con hiperinsulinemia, las concentraciones de leptina
están muy aumentadas. En cambio, en ratas desnutridas con
hipoinsulinemia, estas concentraciones son muy inferiores,
induciendo una mayor secreción de NPY en busaca de un
efecto orexígeno claramente necesario. Sin embargo, en
ratas sobrealimentadas en la infancia, con obesidad e
hiperinsulinemia en su vida adulta, se observa una anormal y
permanente sobre estimulación del NPY. Estos hallazgos
confirman un sistema de mal programación
hipotalámica, secundario a insultos aparentemente
irreversibles sucedidos en periodos críticos del
desarrollo hipotalámico fetal. Idénticos hallazgos
se observan en relación a otro neuropéptido, la
galanina, que específicamente hiperestimula la
ingesta de grasas (figura 6).
Figura 6. Esquema de la teratogenia funcional y
prevención primaria.
En resumen, sostiene Plagemann30 que la diabetes y
obesidad del adulto o "diabesidad" como él
prefiere llamarlas, y los accidentes cardiovasculares y el
síndrome metabólico devienen de una
predisposición hereditaria (probablemente
poligénica), sumada a un complejo efecto de mal
programación en periodos críticos del ciclo
perinatal. En su opinión el estudio futuro de las
interacciones gene-ambiente en periodos críticos del
desarrollo abrirá nuevas ventanas de oportunidades
preventivas de estos desórdenes (figura 7).
Figura 7. Explicación propuesta de la
interacción epigenética en la diabetes
mellitus.
La pregunta contextual es: ¿existe evidencia
humana que avale estos resultados experimentales en ratas y otros
primates? La respuesta es que esa evidencia surge de los estudios
de Dabelea31 y por supuesto, los de David Pettitt en los indios
Pima.32
Dabelea ha demostrado la aparición de diabetes
mellitus tipo 2, obesidad e hipertensión antes de los 14
años de edad postnatal en hijos de madres
diabéticas, seguidos hasta la edad de 30 años. Los
varones que tienen descendencia con mujeres ancestralmente
"limpias" de diabetes gestacional tienen hijos sanos. En cambio
las hijas de madres diabéticas gestacionales trasladan
epigenéticamente este potencial y aunque sus parejas
masculinas carezcan de perfiles deiabetogénicos, la
progenie desarrolla diabetes tipo 2, hipertensión arterial
y obesidad. De hecho, estas niñas, al convertirse en
adultas embarazadas, parecen perpetuar la situación, con
lo se explica la duplicación y hasta triplicación
de las tasas actuales de diabetes mellitus en pediatría.
Similares hallazgos reporta Pettitt32 en la etnia Pima. De esta
manera, se configura hasta un dilema fisiopatogénico y
hasta ético en el caso de hijos e hijas de madres
diabéticas, como propone nuestra experiencia.33
El trabajo de Kaijser34 en Suecia sugiere que la
asociación con diabetes del adulto, no es exclusiva de los
HMD, sino también de prematuros y de fetos con RCIU.
Quiere decir que los eventos dismetabólicos intrauterinos
producen cambios epigeneticos que favorecen el desarrollo
ulterior de la diabetes aun en ausencia de diabetes materna
previa. La consecuencia es que si estas adultas ex prematuras o
ex RCIU conciben, se comportarán como madres
diabéticas, generando HMD que adquieren el fenotipo
diabético al igual que los HMD.
El ya clásico estudio de Boney y Vohr en 200535,
es muy importante porque demuestra, en una población
heterogénea de niños de EEUU, excluyendo etnias
Pima, que el riesgo de diabetes y síndrome
metabólico a los 11 años es 3,6 veces superior en
hijos de madres diabéticas. Este trabajo es precursor en
su tipo ya que incluye una población no étnica, con
un resultado similar. Similares resultados surgen del trabajo de
Lindsay en el Reino Unido.36
Con posterioridad, Ling y Groop37 han propuesto un
mecanismo epigenético que tiende a explicar la
epigénesis de la transmisión transgeneracional de
la diabetes (figura 8).
Figura 8. Epigenética de la patogenia de la
diabetes tipo 2. Cita 37.
En la figura se observa el esquema general propuesto por
estos autores. Con la edad, afirman, disminuye la actividad
respiratoria mitocondrial mediante pasos epigeneticos que afectan
la metilación del gen COX7A1, por ejemplo. Otra
situación es la deficiencia hepática de
glucoquinasa que se observa en la diabetes monogénica o
MODY. El llamado factor promotor de insulina/Pdx1 es un factor de
transcripción que regula el desarrollo del páncreas
y la diferenciación de las células beta. En casos
de RCIU se ha demostrado el silenciamiento progresivo del Pdx1,
con consiguiente alteración de las células
insulares y la aparición de diabetes tipo 2 en la etapa
adulta. El esquema siguiente es el propuesto por los autores para
explicar estos cambios epigenéticos (figura 9).
Figura 9. Cambios epigeneticos en la biología de
la diabetes mellitus. Cita 37.
Un esquema similar ha sido elaborado por
Fernández-Morera y colaboradores.38 El reciente trabajo de
Crume39 indica que la lactancia materna exclusiva en HMD protege
a la progenie contra los efectos adversos del medio intrauterino
hostil. Sus resultados señalan que en caso de lactancia
materna exclusiva, los HMD desarrollan menor frecuencia de
diabetes, obesidad y síndrome metabólico. De
confirmarse estos hallazgos, se cerraría el circulo
preventivo en atención primaria: lo que no se pudo
modificar con tratamiento prenatal, se puede atenuar con un
elemento que como dijimos antes, se ha abandonado durante mucho
tiempo: la lactancia materna.
Conclusiones
La diabetes mellitus del niño y del adulto
resulta de la coalescencia de efectos poligénicos, sumados
a modificaciones epigenéticas transgeneracionales. La
verificación de este concepto descansa en la creciente
incidencia en generaciones pediátricas y adultas de
diabetes y obesidad.
La reincorporación de la lactancia materna
podría ser uno de los mecanismos preventivos para revertir
esta tendencia.
Bibliografía
1. Barker DJ, Winter PD, Osmond C. Weight in
infancy and death from ischaemic heart disease. Lancet 1989;
2:577-80.2. Childs B. Genetic medicine: a logic of
disease. Baltimore: Johns Hopkins University Press;
1999.3. Redon R, Ishikawa F. Global variation in
copy number in the human genome. Nature 2006; 444:
444-54.4. Kramer MS. Determinants of low-birth-weight:
methodological assessment and meta-analysis. Bull World
Health Organ 1987; 65:663-737.5. Thompson JN. Fetal nutrition and adult
hypertension, diabetes, obesity, and coronary artery disease.
Neonatal Net 2007; 26: 235-40.6. Dover GJ. The Barker hypothesis: how
pediatricians will diagnose and prevent common adult-onset
diseases. Transac Am Clinical and Climat Assoc 2009; 120:
199-207.7. Rich-Edwards JW, Stampfer MJ. Birth weight
and risk of cardiovascular disease in a cohort of women
followed up since 1976. BMJ 1976; 315: 396-400.8. Stein CE, Fall CH. Fetal growth and coronary
disease in south India. Lancet 1996; 348: 1269-73.9. Frankel S, Elwood P, Sweetnam P. Birth
weight, body-mass index in middle age, and incident coronary
disease. Lancet 1996; 348: 1478-80.10. Forsen T, Eriksson JG, Barker DJ. Mother
weight"s in pregnancy and coronary heart disease in a cohort
of Finnish men. Follow-up study. BMJ 1997; 315:
837-40.11. Leon DA, Lithell HO, Vagero D. Reduced
fetal growth rate and increased risk of death from ischaemic
heart disease: cohort study of 15000 Swedish men and women
born 1915-29. BMJ 1998; 217: 241-5.12. Baker JL, Olsen LW, Sorensen TI. Weight at
birth and all-cause mortality in adulthood. Epidemiology
2008; 19: 197-203.13. Singhal A, Fewtrell M, Cole T, Lucas A. Low
nutrient intake and early growth for later insulin resistance
in adolescents born preterm. Lancet 2003; 261:
1089-97.14. Brooks Am, Byrd RS, Weitzman M. Impact of
low birth weight on early childhood asthma in the United
States. Arch Pediatr Adolesc Med 2001; 155: 401-6.15. Gruhn B, Taub JW, Ge Y. Prenatal origin of
childhood acute lymphoblastic leukemia, association with
birth weight and hyperdiploidy. Leukemia 2008; 22:
1692-7.16. Waddington H. Development as an epigenetic
process. En: An introduction to modern genetics. Allen and
unwin. Londres, 1939.17. Bedregal P, Shand B, Santos MJ,
Ventura-Junca P. Aportes de la epigenética en la
comprensión del desarrollo del ser humano. Rev Med
Chile 2010; 366-372.18. Turkheimer E. Socioeconomic status modifies
heritability of IQ in Young children. Psychol Sci 2003; 14:
623-8.19. Holliday I. Epigenetics: an historical
overview. Epigenetics 2006; 1:76-80.20. Gluckman PD, Hanson MA, Buklijas T, Low FM,
Beedle AS. Epigenetic mechanisms that underpin metabolic and
cardiovascular diseases. Nature Reviews in Endocrinology.
http://www.medscape.org/viewarticle/703389_print.16-03-2011.21. Sinclair KD. DNA methylation, insulin
resistance, and blood pressure in offspring determined by
maternalpericoceptional B vitamin and methionine status. Proc
Natl Acad Sci USA 2007; 104: 19351-6.22. Yajnik CS. Vitamin B12 and folate
concentrations during pregnancy and insulin resistance in the
offspring: the Pune maternal nutrition study. Diabetologia
2008; 51: 29-38.23. Heijmans BT, Tobi EW, Lumey Lh, Slagboom
PE. The epigenoma: archive of the prenatal environment.
Epigenetics 2009; 4: 526-31.24. Ludwig DS, Currie J. The association
between pregnancy weight gain and birth weight: a
within-family comparison. Lancet 2010; 376:
984-90.25. Grun F, Blumberg B. Endocrine disrupters as
obesogens. Mol Cell Endocrinol 2009; 304: 19-29.26. O"Donnell K, O"Connor TG, Glover V.
Prenatal stress and neurodevelopment of the child: focus on
the HPA axis and the role of the placenta. Dev Neurosci 2009;
31: 285-92.27. Bergman K, Sarkar P, Glover V, O"Connor TG.
Maternal prenatal cortisol and infant cognitive development:
moderation by infant-mother attachment. Biol Psychiatry 2010;
67: 1026-32.28. Farquhar JW. The child of the diabetic
woman. Arch Dis Child 1959 Feb; 34(173):76-96.29. Plagemann A. Fetal programming and
functional teratogenesis: on epigenetic mechanisms and
prevention of perinatally acquired lasting health risks. J
Perinat Med 2004; 32: 297-305.30. Plagemann A. Epigenetic malprogramming of
the insulin receptor promoter due to developmental
overfeeding. J Perinat Med 2010; 38: 393-400.31. Dabelea D. The predisposition to obesity
and diabetes in offspring of diabetic mothers Diabetes Care
2007; 30 (S2): S169-S174.32. Pettitt DJ, Knowler WC. Long term effects
of the intrauterine environment, birth weight and
breastfeeding in Pima Indians. Diabetes Care 1998; 21 (S2):
B138-B141.33. Halac E, Olmas JM, Ottino C, Paisani JM. El
dilema del hijo de madre diabética: evolución,
pasado, presente y futuro. Arch Argent Pediatr 2008;
106(1):36-39.34. Kaijser M, Bonamy AK, Akre O. Perinatal
risk factors for diabetes in later life. Diabetes 2009; 58
(3): 523-6.35. Boney CM, Verma A, Tucker R, Vohr B.
Metabolic syndrome in childhood: association with birth
weight, maternal obesity, and gestational diabetes mellitus.
Pediatrics 2005; 115 (3): e290-e296.36. Lindsay RS. Birth weights remain high in
children of diabetic women: UK study. Obstet
Gynaecol 2006; 107:1297-1302.37. Ling C, Groop L. Epigenetics: A molecular
link between environmental factors and type 2 diabetes.
Diabetes 2009; 58: 2718-25.38. Fernandez-Morera JL, Rodriguez-rodero S,
Menendez-Torre E, Fraga MF. The posible role of epigenetics
in gastational diabtes: cause, consequence, or both. Obstet
Gynecol Int 2010;
http://www.hindawi.com/journals/ogi/2010/605163/39. Crume T. Breastfeeding may protect children
of diabetic mothers from obesity. Diabetes Care 2011; 34:
64-5.
Autor:
Dr. Eduardo Halac
Dr. José M. Olmas, Prof. Adjunto de Obstetricia y
Perinatología II; Dr. Eduardo Halac, Prof. Adjunto de
Pediatría. Universidad Nacional de
Córdoba.
Córdoba, 2 de Mayo de 2011
 Página anterior | Volver al principio del trabajo | Página siguiente  |